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Después de mudarse a Los Ángeles, Spade comenzó su carrera como comediante de stand-up, actuando en varios escenarios del club. Su talento y carisma se vieron, y pronto recibió ofertas para trabajar en el cine.

David Spade dio sus primeros pasos en el cine a principios de los 90, y desde entonces ha protagonizado multitud de películas y series de televisión. Sus obras destacadas incluyen:

• «Tommy Boy» (1995): En esta comedia interpretó el papel de un perdedor que tiene que salvar a su ciudad natal de la destrucción.

• «Joe Dert: Las aventuras del perdedor» (2001): En esta comedia interpretó el papel de un tipo milagroso que iba en busca de su padre.

• «Hotel para perros» (2009): En esta comedia familiar interpretó el papel de dueño de un hotel en el que se suceden eventos divertidos y ridículos.

Además del cine, Spade también trabaja activamente en televisión, actuando en diversas series de televisión y participando en programas de televisión. Su talento, humor y estilo irrepetible lo convirtieron en uno de los actores de comedia más reconocibles y populares de su generación.